Clopidogrel Glocken-Apotheke Unterlüß

Clopidogrel (Plavix®/ Iscover® + Generika) ist ein Thrombozytenaggregations-Hemmer, der die pathophysiologische Aktivierung der Thrombozyten und die nachfolgende Thrombusbildung an einer spontanen atherosklerotischen Plaque-Ruptur hemmen soll. Auf diese Weise kann ein kompletter thromboembolischer Gefäßverschluss (z.B. in den Koronararterien, Herzinfarkt) vermieden werden. Clopidogrel ist insbesondere in Kombination mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (DAPT = dual antiplatelet therapy) für die Behandlung von Patienten mit koronarer Stentimplantation und Patienten mit akuten Koronarsyndromen eine prognoseverbessernde Therapie mit deutlicher Senkung thrombotischer Ereignisse und lebensbedrohlicher Stentthrombosen. (Gawaz und Geisler 2012, Schrör und Kirch 2013). 

Von der chemischen Struktur her ist Clopidogrel in die Gruppe der Thienopyridine einzuordnen, zu der neben Clopidogrel auch noch das zuerst auf den Markt gekommene aber heute wegen schwerer hämatologischer Nebenwirkungen praktisch bedeutungslose Ticlopidin (Tiklyd®) sowie das Prasugrel (Efient®) gehören.

Weitere Thrombozytenaggregationshemmer mit anderer Struktur und anderem Wirkmechanismus sind die Acetylsalicylsäure (ASS) (Aspirin® + Generika) sowie die ATP-Analoga mit dem bislang einzigen in einer peroralen Darreichungsform zur Verfügung stehenden Ticagrelor (Brilique®).

Die Thienopyridine besitzen einen einheitlichen Wirkmechanismus.Sie hemmen irreversibel den P2Y12-ADP-Rezeptor der Thrombozyten, was zur irreversiblen Blockade aller Plättchenaktivierungswege einschließlich der Sekretion von Plättcheninhaltsstoffen sowie der Plättchenaggregation, die über den P2Y12-Rezeptor vermittelt wird (Schrör und Kirch 2013).

Sie sind Prodrugs, selber also erst mal unwirksam und werden erst durch metabolische Bioaktivierung in der Leber in ihre eigentliche Wirkform, dem nach Oxidation zum 2-Oxo-Analogon und anschließender enzymatischer hydrolytischer Öffnung des gerade erst gebildeten Thiolacton-Ringes gebildeten aktiven Metaboliten mit 4-Sulfhydrylpiperidin-Partialstruktur.

Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung ist an die freie Thiol-Gruppe gebunden, die nämlich mit der Seitenketten-SH-Gruppe des Cysteins 97 des P2Y12-Rezeptors oxidativ unter Bildung einer Disulfid-Bindung reagieren. Die kovalente Disulfidbrücke bedingt den irreversiblen, nichtkompetitiven Mechanismus der Hemmung (Savi et al. 2006).

Die Pharmakokinetik des Clopidogrels ist sehr komplex. Clopidogrel-haltige Arzneimittel gibt es in Form zweier verschiedener Salze: Präparate, die wie die Originalpräparate Iscover® und Plavix® Clopidogrelhydrogensulfat enthalten sowie Präparate, die Clopidogrelbesilat enthalten. Nach der Einnahme einer Tablette, dem Zerfall und der Auflösung dissoziieren die Salze, Clopidogrel mit einem basischen Tetrahydropyridin-Stickstoff wird in Form der neutralen, am Stickstoff deprotonierten Base resorbiert. Trotz einiger Kritiker, die die Bioäquivalenz des Besilats mit dem Hydrogensulfat als nicht ausreichend bewiesen ansehen, lassen die vorliegenden Studien doch erahnen, dass beide Salze ein vergleichbares pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Verhalten zeigen (Schrör und Kirch 2013).

 

Einfluss genetischer Polymorphismen auf die Pharmakokinetik des Clopidogrels

Clopidogrel-Resorption - Genetische Polymorphismen im ABCB1-Gen

Clopidogrel wird schnell mit einem Anteil von mindestens. 50% resorbiert nach ca. 45 Minuten werden beim unveränderten Clopidogrel maximale Plasmaspiegel erreicht (Fachinformation Iscover® 2016). Die Resorption des Clopidogrels wird  durch das intestinale Effluxtransportprotein p-GP (p-Glykoprotein) beeinträchtigt. Clopidogrel ist ein p-GP-Substrat, wird also - gerade erst aus dem Lumen in der äußersten epithelialen  Zelle angekommen - zumindest teilweise wieder aktiv ins Darmlumen zurücktransportiert. p-GP wird durch das ABCB1-Gen kodiert.Verschiedene klinische Studien sowie eine Metaanalyse widerlegen ursprüngliche Meinungen, nach denen insbesondere der ABCB1-C3435T-Polymorphismus Einfluss auf die Resorption und damit auf die Wirksamkeit des Clopidogrels hat. Dies scheint mittlerweile widerlegt zu sein, auch wenn durchaus noch andere Ergebnisse publiziert werden. Insgesamt scheint die Pharmakokinetik durch den ABCB1-Polymorphismus beeinflusst zu werden, was allerdings keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik und damit die Wirksamkeit des Clopidogrels zu haben scheint (Campo et al. 2011, Luo et al. 2012, Schrör und Kirch 2013, Trenk und Hochholzer 2014, Calderón-Cruz et al. 2015, Stokanovic et al. 2016, Mostafa 2016, Dingemann und Zündorf 2017).

Clopidogrel-Metabolismus - Genetische Polymorphismen im CYP2C19-Gen

Wie alle Thienopyrdine ist Clopidogrel ein inaktives Prodrug und bedarf nach Resorption einer zweistufigen Bioaktivierung durch körpereigene Enzyme, um in seinen aktiven Metaboliten mit freier Thiol-Gruppe überführt zu werden. Dabei ist es durchaus erwähnenswert, dass bei ca. 85% des resorbierten Clopidogrels der Methylester hydrolytisch durch Esterasen gespalten wird. Der hierbei gebildete Metabolit mit freier Carbonsäure ist vollständig inaktiv. Laut Schrör und Kirch entsteht dieser inaktive Carbonsäure-Metabolit in 5000-fach höherer Konzentration als die eigentliche Wirkform (s. Abbildung 1) (Schrör und Kirch 2013, Mostafa 2016).

Abbildung 1: Inaktivierung des Clopidogrels durch Esterspaltung ist der Hauptmetabolisierungsschritt

Die verbleibenden restlichen 15% werden in der Leber in in zwei getrennten, oxidativen Reaktionsschritten mittels des CytochromP450-Enzymsystems zum aktiven Metaboliten biotransformiert (s. Abbildung 2). Hierbei sind mehrere Enzyme der CYP1-, CYP2- und CYP3-Unterfamilien beteiligt. Im ersten Reaktionsschritt erfolgt die Oxidation des Thiophen-Rings unter Bildung des 2-Oxo-Clopidogrels mit einem chemisch labilen Thiolacton-Ring. Anschließend erfolgt durch enzymatische Hydrolyse der Thiolacton-Partialstruktur unter Ringöffnung die Bildung des aktiven Metaboliten mit freier Thiol-Gruppe (Kazui et al. 2010, Mostafa 2016). 

Dass im ersten Schritt der Bioaktivierung beim 2-Oxo-Clopidogrel ein chirales C-Atom gebildet wird mit zwei denkbaren Enantiomeren (s. Abbildung 2: gelbe Markierung beim 2-Oxo-Clopidogrel), findet in der Literatur soweit recherchierbar keine Erwähnung. Dementsprechend scheinen auch stereoselektiv bedingte Differenzen innerhalb der Bioaktivierung für die Wirksamkeit keine Rolle zu spielen.

Abbildung 2: CYP-vermittelte Bioaktivierung des Clopidogrels in 2 Schritten über das 2-Oxo-Clopidogrel zum aktiven Metabolit mit freier SH-Gruppe

Die hepatischen CYP-Enzyme, die innerhalb der zweistufigen Bioaktivierung des Clopidogrels involviert sind, sind für die erste Reaktion zum Thiolacton CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C19 sowie CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2C19 (Kazui et al. 2010). Das wichtigste Enzym und auch an beiden Reaktionen beteiligt ist dabei CYP2C19. Im ersten Schritt ist es zu 44,9% und im zweiten zu 20,9% beteiligt (Holmes et al. 2010, Kazui et al. 2010, Holmes 2011). 

Tatsächlich sind es die Polymorphismen des CYP2C19-Gens, die für die interindividuell variablen Wirkungen des Clopidogrels verantwortlich gemacht werden. Es gibt hinsichtlich des CYP2C19-Gens verschiedene Varianten, also allele Formen: loss-of-function-Allele (vollkommener Funktionsverlust des entsprechenden Proteins), reduced-function-Allele (verminderte Funktion), Wild-Typ-Allele (normale Funktion) und gain-of-function-Allele (Funktionssteigerung). Nun ist es die Kombination der Allel-Varianten, die den Phänotyp bestimmt, in diesem Fall also die Funktionsfähigkeit des CYP2C19-Enzyms. Beispielsweise wird bei Patienten, die Träger zweier  loss-of-function-CYP2C19-Allele sind, eine signifikant höhere Quote an kardiovaskulären Ereignissen verzeichnet, als bei Patienten, die Träger zweier Wild-Typ-Allele sind. Loss-of-function-Allele wie CYP2C19*2 und CYP2C19*3 bewirken eine geringere Bioaktivierung des Clopidogrels und folglich auch eine geringere thrombozytenaggregationshemmende Wirkung (Simon et al. 2009, Price et al. 2011, Hicks et al. 2013, Dingermann und Zündorf 2017).

Welche Allel-Diplotypen erzeugen nun welche Phänotypen?

CYP2C19*1 ist das Wild-Typ-Allel, das für ein normales, vollständig funktionsfähiges CYP2C19-Protein codiert. Z.B. sind CYP2C19*2 bis CYP2C19*8 allesamt loss-of-function-Allele, wobei CYP2C19*2 das am häufigsten vorkommende aus dieser Gruppe ist gefolgt von CYP2C19*3. Die anderen loss-of-function-Allele kommen mit einer Häufigkeit von weniger als 1% vor. Dagegen ist das CYP2C19*17-Allel ein gain-of-function-Allel, das zu einer gesteigerten metabolischen Aktivität des Translationsproduktes CYP2C19 führt. Hicks et al. definieren für den CYP2C19-Phänotyp fünf Abstufungen: 1) 2) 2 normal funktionelle Allele CYP2C19*1*1 führen zum Phänotyp des extensiven Metabolisierers Auf der Grundlage dieses Wissens um die verschiedenen Genotypen und die resultierenden Phänotypen haben das DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group) sowie das CPIC (Clinical Pharmcogenetics Implementation Consortium) spzielle Leitlinien für eine thrombozytenaggregationshemmende Therapie mit Clopidogrel entwickelt, die auch über die entsprechenden Internetseiten verfügbar sind (PharmGKB: Swen et al. 2011, https://www.pharmgkb.org/guideline/PA166104956;  CPIC: Scott et al. 2013, https://cpicpgx.org/?s=Clopidogrel).

 

 

 

 

 

 

Literatur:

Calderón-Cruz, B. et al. Thromb Res 2015, 136, 894

Campo, G. et al. Platelets 2011, 22, 399

Fachinformation Iscover 2016, sanofi-aventis groupe

Gwaz, M. und Geisler, T. Kardiologie 2012, 6, 195

Hicks, J.K. et al. Clin Pharmacol Ther 2013, 93, 402

Holmes, D.R. Jr et al. J Am Coll Cardiol 2010, 56, 321

Holmes, M.V. et al. JAMA 2011, 306, 2704 

Kazui,M. et al. Drug Metab Dispos 2010, 38, 92

Luo, M. et al. Thromb Res 2012, 129, 754

Mostafa, A.M.A. In: Clopidogrel Personalization: Pharmacogenetics and Pharmacometabonomics 2016, Lambert Academic Publishing

Price, M.J. et al. Rev Cardiovasc Med 2011, 12, 1 

Savi, P. et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103, 11069

Schrör, K. und Kirch, W. In: Neue Plättchenfunktionshemmer in Klinik und Praxis 2013, Schattauer GmbH, Stuttgart

Scott, S.A. et al. Clin Pharmacol Ther 2013, 94, 317

Simon, T. et al. Clin Pharmacol Ther 2009, 90, 287

Swen, J.J. et al. Clin Pharmacol Ther 2011, 89, 662

Trenk, D. und Hochholzer, W. Br J Clin Pharmacol 2014, 77, 642