Gendiagnostik Glocken-Apotheke Unterlüß

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Einführung

Pharmakogenomik - stratifizierte Arzneimitteltherapie

 

Bei der Wahl des Arzneimittels richtet man sich heutzutage vorwiegend nach Art der Erkrankung. So wírd dann auch an erster Stelle die Krankheit des Menschen therapiert nach Maßgabe einer entsprechenden Leitlinie.

Beispielsweise sieht die entsprechende Leitlinie für den sogenannten Altersdiabetes (=Typ II-Diabetes mellitus) der DDG (=Deutsche Diabetische Gesellschaft) als First-line-Therapeutikum, d.h. als Mittel der Wahl, für alle Typ II-Diabetiker Metformin vor (NVL 2014).

Die einzige Therapie-Individualisierung erfolgt hier einerseits durch die Bestimmung der Nierenfunktion (GFR, Glomeruläre Filtrationsrate) des jeweiligen Patienten, da Metformin unterhalb einer genau definierten GFR aufgrund einer seltenen, bei niedriger GFR aber häufiger auftretenden und schwerwiegenden Nebenwirkung (Lactatazidose) nicht mehr gegeben werden darf. Andererseits schaut man zusätzlich noch, ob der jeweilige Patient das Mittel hinsichtlich häufiger auftretender Magen-Darm-Probleme verträgt. Hierzu wird niedrigdosiert begonnen und nach zwei Wochen kann schrittweise erhöht werden bis zur Erhaltungsdosis. Bei Unverträglichkeiten wird wieder eine Dosis-Stufe zurückgegangen und erst dann wieder versucht zu erhöhen. Wird es auch nach dieser vorsichtigen Dosissteigerung nicht vertragen, kommt ebenfalls ein anderes Antidiabetikum zum Einsatz.

In einer Leitlinien-dominierten Schulmedizin wird also zuerst die Krankheit behandelt, man spricht nicht umsonst von der „Therapie des Typ II-Diabetes“ oder, um ein weiteres Beispiel zu nennen, von der Therapie der Herzinsuffizienz (Herzschwäche). Dagegen spricht man doch eher selten von der Therapie des kranken Patienten.

Es soll kein falscher Eindruck entstehen. Natürlich ist Metformin aufgrund seines Wirkungsmechanismusses und seiner Pharmakokinetik, d.h. was, wie schnell und wo passiert mit dem Metformin im Körper, kein Arzneistoff, der sich hinsichtlich seiner Therapie noch großartig stratifizieren ließe, und natürlich bildet die leitlinientreue Therapie von Erkrankungen das etablierte und vor allem evidenzbasierte Fundament der Schulmedizin.

Targetbasierte Stratifizierung (z.B. in der Krebstherapie)

Gerade die Krebsmedizin war es, die über charakteristische Biomarker und sogenannte „Targets“ (Zielstrukturen für Arzneistoffe), die zum Beispiel auf der Oberfläche von Tumorzellen nicht aber auf der normaler, nichtentarteter Zellen vorkommen, den Weg raus aus der noch vor 20 Jahren fast zu 100% angewendeten zytototoxischen Chemotherapie mit all ihren Nebenwirkungen angetreten ist.

Trastuzumab (Herceptin®)

Eines der bekanntesten und zugleich eines der frühesten Beispiele für die stratifizierte Chemotherapie anhand eines Biomarkers, man spricht hier auch von targetbasierter Stratifizierung, ist der rekombinant, also gentechnisch hergestellte Antikörper Trastuzumab, besser bekannt unter dem Handelsnamen Herceptin.

Trastuzumab kam 2000 in Deutschland zur Behandlung eines metastasierten Brustkrebses auf den Markt. Er ist gegen den auf der Oberfläche „normaler“Zellen nur in sehr geringen Konzentrationen vorkommenden humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2, kurz: HER-2 gerichtet. Man hatte nämlich entdeckt, dass etwa 20 bis 30% aller Brustkrebs-Patientinnen den HER-2-Rezeptor aufgrund eines Gendefektes auf der Tumorzell-Oberfläche in extrem hohen Konzentrationen exprimieren. Ein solcher Brustkrebs wird als HER-2-positiv bezeichnet (Harari und Yarden 2000, Stern 2000, Lemmon 2003).

An den extrazellulären Teil des noch monomeren HER-2-Rezeptors binden normalerweise physiologische Wachstumsfaktoren (z.B. EGF = epidermal growth factor, =epidermaler Wachstumsfaktor), die also ein Signal zum Wachstum übermitteln. Durch deren Bindung kommt es zur Dimerisierung mit anderen Rezeptoren derselben Rezeptorfamilie und damit auch zur Aktivierung des Rezeptors. Insbesondere wird intrazellulär eine sogenannte Tyrosinkinase-Einheit des Rezeptors aktiviert. Das Wachstumssignal, das durch den Liganden, also z.B. EGF, extrazellulär an den HER-2-Rezeptor übermittelt wurde, gelangt nun ins Zellinnere und wird über die Tyrosinkinase und eine nachgeschaltete definierte Signaltransduktions-Kaskade bis hin zum Zellkern geleitet (Harari und Yarden 2000, Stern 2000, Lemmon 2003).

Bei HER-2-positiven Brusttumoren kommt es durch die hohe Konzentration an HER-2-Rezeptoren zu einem unkontrollierten, aggressiven Wachstum, mit schnellen Teilungsraten und einer schlechten Prognose (Nunes und Harris 2002).

Trastuzumab verdrängt die natürlichen Liganden kompetitiv aus deren Bindung am HER-2-Rezeptor und bindet selbst mit einer wesentlich höheren Affinität an den extrazellulären Teil des HER-2-Proteins und verhindert so eine Dimerisierung (s. Abbildung 1) und folglich auch eine Aktivierung des HER-2-Rezeptors. Das pathologisch verstärkte Wachstumssignal wird nicht ins Zellinnere weitergeleitet, sondern stoppt extrazellulär. Aber Trastuzumab kann als Onkolytischer Antikörper noch mehr: auch das körpereigene Immunsystem kann nun eingreifen. Es erkennt den Trastuzumab-HER2-Komplex, NK-Zellen binden mit ihrem Fc-Teil an die Effektorregion des Trastuzumabs, so dass die NK-Zellen aktiviert werden und über weitere Schritte durch eine sogenannte ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) der Tumorzelltod herbeigeführt wird. 

Ausgehend vom Wirkmechanismus wird verständlich, dass Trastuzumab (Herceptin®) nur bei den 20 bis 30% HER-2-positiven Tumoren zum Einsatz kommen kann. Bei HER-2-negativen Tumoren mit normalniedriger HER-2-Expression ist Trastuzumab unwirksam. Dementsprechend ist in der Fachinformation auch explizit erwähnt, dass Trastuzumab nur bei HER-2-positiven Tumorstatus angewendet werden soll.

 

Auszüge aus der Fachinformation Herceptin® i.v. 2016:

4.1 Anwendungsgebiete: …Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER-2-positivem metastasierten Brustkrebs … indiziert: …4.2 Dosierung und Art der Anwendung: Der HER-2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen…“ 

Innerhalb der Subpopulation der HER-2-positiven Patienten werden durch diese Stratifizierung Responder-Raten von 60 - 70% in Kombination mit Doxorubicin und Paclitaxel (bzw. Docetaxel) erreicht und die durchschnittliche Zeit bis zur Progression sowie die durchschnittliche Überlebenszeit steigen signifikant an (Stern 2000, Yarden 2000, Budman, Calvert und Rowinsky 2003, Dingermann und Zündorf 2017).

Zahlreiche weitere Arzneistoffe, bei denen eine genetische Untersuchung vor Therapiebeginn entweder empfohlen oder wie beim Trastuzumab (Herceptin) zwingend erforderlich ist, sind seit Beginn des neuen Jahrtausends entwickelt worden, davon die meisten als stratifizierte Krebstherapeutika. Auf der Homepage des VfA (Verband forschender Arzneimittelhersteller) wird eine Liste mit sämtlichen dieser Arzneistoffe zur Verfügung gestellt (http://www.vfa.de/personalisiert). Zum Zeitpunkzt des letzten Updates (15.Dezember 2016) führte die Liste 48 Arzneistoffe auf mit einem laut Fachinformation vor Beginn der Behandlung vorgeschriebenen oder empfohlenen Gentest. 36 der 48 Arzneistoffe, also 75%, waren stratifizierte Krebstherapeutika, in der Mehrzahl waren diese 36 Krebstherapeutika zwei Klassen zuzuordnen: a) peroral ("über den Mund", also als Filmtablette, Kapsel,...) zu verabreichende Tyrosinkinase-Inhibitoren, die herkömmlich über eine chemische Synthese hergestellt werden, und b) parenteral (d.h. per Infusion/Injektion applizierbare rekombinant, d.h. gentechnisch hergestellte, monoklonale Antikörper (Mabs =monoclonal antibodies), wie z.B. das oben erwähnte Trastuzumab (Herceptin®). 

In 2017 ist bereits ein weiterer Arzneistoff dazugestoßen: Alectinib (Alecensa®), genauso wie die bereits seit 2012 verfügbaren Crizotinib (Xalkori®) und Ceritinib (Zykadia®) ein ALK-Rezeptor-Tyosinkinase-Inhibitor (ALK =Anaplastische Lymphom Kinase), der beim ALK-positiven fortgeschrittenen, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) als Zweitlinien-Therapeutikum eingesetzt wird, nachdem beim Erstlinien-Therapeutikum Crizotinib eine meist sekundäre Resistenz aufgetreten ist (→ mehr zu Alectinib lesen..., → mehr zu Crizotinib lesen..., → mehr zu Ceritinib lesen...).

Pharmakokinetisch basierte Stratifizierung

Zusätzlich zu der targetbasierten Stratifizierung, bei der Arzneistoffe entwickelt werden, die gegen ein bestimmtes, in der Regel durch Mutationen krankheitsverursachendes Target (z.B. HER-2, ALK) ausgerichtet sind, ist eine Stratifizierung der Arzneimitteltherapie insbesondere dann bedeutsam, wenn durch Mutationen die Pharmakokinetik des Arzneimittels beeinflusst wird. Etwas grob formuliert, gibt die Pharmakokinetik an, wie schnell und in welchem Ausmaß ein Arzneimittel nach der Einnahme aus dem Magen-Darmtrakt ins Blut gelangt und es danach wieder aus dem Körper z.B. renal (über die Niere) ausgeschieden wird. Innerhalb unseres Körpers hat der Arzneistoff mit zahlreichen Proteinen und Enzymen gekonnt, die ihn aktiv transportieren oder die ihn chemisch (vor allem in der Leber) umwandeln in eine wasserlöslichere und damit leichter über die Niere ausscheidbare Form.

Hier hat sich für viele bereits jahrelang in der Therapie etablierte Wirkstoffe in den letzten Jahren einiges getan, und man weiß mittlerweile für viele Arzneistoffe, warum bei ein und demselben Arzneistoff in derselben Dosierung bei dem einen Patienten z.B. erhöhte Plasmaspiegel gemessen werden und vermehrt unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, bei dem anderen Patienten dagegen nur ganz geringe Plasmaspiegel an Arzneistoff registriert werden, die zwar dann zu keinen Nebenwirkungen mehr führen, stattdessen aber zu einem Wirkungsverlust bis hin zu einer vollständigen Wirkungslosigkeit des Arzneistoffs. Der Grund hierfür liegt in sogenannten Keimbahnmutationen, die in der Regel erst dann sichtbar werden, wenn ein bestimmtes Arzneimittel eingenommen wird. Auf der Grundlage dieser Kenntnisse sind u.a. Gentests entwickelt worden für den Thrombozytnaggregationshemmer ("=Blutverdünner") Clopidogrel (Iscover®, Plavix® + Generika) (→ mehr lesen zu Clopidogrel und anderen Thrombozytenaggregationshemmern...) (Dingermann und Zündorf 2017).

Literatur:

Budman, D.R., Clavert, A.H. und Rowinsky, E.K. In: Handbook of Anticancer Drug Development 2003,

Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore/ Philadelphia, USA

Dingermann, T. und Zündorf, I. In: Stratifizierte Pharmakotherapie 2017, Govi

(Imprint) in der Avoxa – Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH, Eschborn

Fachinformation Herceptin® i.v. 2016, Roche Rgistration Limited

Harari, D. und Yarden, Y. Oncogene 2000, 19, 6102

Lemmon, M.A. Breast Dis 2003, 18, 33

Nunes, R.A. und Harris, L.N. Clin Breast Cancer 2002, 3, 125

NVL (Nationale Versorgungs-Leitlinie) der Deutschen Diabetes Gesellschaft 2014:

http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Leitlinien/

Evidenzbasierte_Leitlinien/NVL_Typ-2_Therapie-lang_Apr_2014.pdf

Stern, D.F. Breast Cancer Res 2000, 2, 176

Verband forschender Arzneimittelhersteller (VfA): Liste mit Arzneistoffen,

bei denen vorab ein Gentest empfohlen/zwingend erforderlich ist:

http://www.vfa.de/personalisiert